Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键方面年度回顾

风湿病教育领域不可或缺重大突破年度回顾为我们呈现出了在现在的 2018 年中的所取得的不可或缺重大突破，在这些文章中的，该教育领域的主要专家描述了他们分派的上半年 3-5 项不可或缺重大突破，概述了它们的临床阻碍，以及对当前和下一代学术研究的阻碍。

该年度回顾离线发表于风湿教育领域权威学术刊物 Nature Reviews Rheumatology（阻碍因子 IF：15.661）上，小编将带您领略风湿病教育领域依托重大突破的精彩内容。

1-高血压的卫生保健和化疗

2018 年，高血压复发的化疗取得了重大重大突破，不止现了一种在此之后由护士分庭抗礼的降于低血清尿素的监管分析方法，并有迹象表明别嘌呤醇和意味著比非布司他具备很好的心静脉安全持续性。

不可或缺重大突破：

以护士为分庭抗礼的护理可以改善高血压病患者的治果，而且具备成本效益 1

非布司他在高血压和心静脉性疾病病患者中的应谨慎使用 2

IL-1β抑制作用剂康纳单促可以卫生保健高血压复发而不改变血清尿素技术水平 3

高血压的监管劝告

编号

推荐意见

1

医疗卫生工作人员需给予医疗卫生无关的资讯，做好病患者教育工作

医疗卫生工作人员使用风湿病学则会血清尿素劝告开展达标化疗，进而给予有效的高血压监管

解决病患者对性疾病的看法，并向他们给予有关高血压的持续性质、状况、无关联、灾难和化疗方案的的资讯

2

评估高血压的严重程度和出血

高血压的严重程度可以通过高血压石的存有或影像学上的侵蚀来评估

对高血压、糖尿病、慢持续性甲状腺性疾病、心静脉性疾病、肥大等共病应开展筛查和适当化疗

3

设定血清尿素含量的目标

一般病患者 6u2009mg/dl

高血压石高血压、侵蚀持续性高血压病患者 5 mg/dl

4

开始降于尿素化疗

根据存有的出血选择降于低尿素化疗和起始化疗的剂量

使用别嘌呤醇和作为一线化疗

非布司他化疗同时存有心静脉性疾病的病患者需要谨慎

确保病患者对意味著在开始降于低尿素化疗期间不时发生的高血压复发有卫生保健措施，有卫生保健高血压复发的行动计划

5

天气预报血清尿素和滴定尿素化疗以在短期内

每月天气预报血清尿素，直到在短期内

不时的随访病患者意味著有助于无视化疗

确保降于尿素化疗充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

供参考：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞核代谢物是 RA 潜在的靶向化疗间接地

长期以来细胞核代谢物一直是有机体学的依托，但在现在的十年中的，我们逐渐认识到细胞核有机体光能学在平衡免疫细胞核功能方面的重要持续性。2018 年的机制学术研究仍然强调细胞核代谢物是类风湿足部炎的潜在化疗抗肿瘤。

如何通过新陈代谢物来调控黏膜的呢？下面我们来看类风湿足部炎 (RA) 中的细胞核代谢物平衡游离和免疫细胞核的黏膜更进一步，如下绘不止所示。己糖趋化因子 2 (Hexokinase 2, HK2) 抑制 RA 足部成纤维细胞核的集滑膜细胞核的摧残持续性。通过苹果酸肽 GPR91 能吸收的苹果酸游离内皮细胞核的静脉聚合，通过低氧游离因子 1α(HIF1α) 平衡静脉内皮糖蛋白 (VEGF) 聚合。单核淋巴细胞核中的灭活人体内合成酶趋化因子 3β(GSK3β) 随之而来丙酮酸和氧化磷酸化增高，代谢物聚合增高，线粒体膜电位增高，线粒体无关膜的构成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

不可或缺重大突破：

成纤维细胞核的集滑膜细胞核超丙酮酸，表达大量己糖趋化因子 2 (hexokinase 2, HK2)，抑制其摧残环境因素；阻断 HK2 是一种在此之后化疗策略 1

通过苹果酸肽 GPR91 摄取的苹果酸游离内皮细胞核的静脉聚合环境因素，通过低氧游离因子 1α抑制静脉内皮糖蛋白分泌，随之而来迁移、摧残和静脉萌发增高 2

在类风湿持续性足部炎和冠状动脉性疾病中的，人体内合成酶趋化因子 3β间接地抑制依赖内质网到线粒体运镁，淋巴细胞核的代谢物活动增高 3

供参考：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 胃癌机制中的菌种组的作用

系统持续性溶血性（SLE）是多脑部免疫性性疾病的体现，它是由宿主防御间接地的过度增殖和对最原则上的生命合组部分的免疫识别引起。在 2018 年，十二指肠免疫和候选免疫的嗜睡扩展成为 SLE 胃癌机制中的最依托的不可或缺重大突破。

不可或缺重大突破：

在狼疮易感小鼠和系统持续性溶血性 (SLE) 病患者亚；也中的，免疫从小肠移往到甲状腺，意味著驱动抑制无关基因的表达和自身促体的显现出 1

对核酸 Ro60 的原始酵母菌共栖同源可作开展免疫开启，可使易感生物体显现出生理免疫性和性疾病无关的免疫性 2

与寒冷综合征病患者相似，SLE 病患者十二指肠肠胃多的集持续性局限；比起之下，这两组病患者的口腔肠胃合组有太大差异 3

下面是意味著引起 SLE 胃癌的致病有机体机制示意绘不止：在健康人；也中的，十二指肠屏障原貌，由多种可作种合组的十二指肠肠胃处于动态抵消状态。发生微小的系统持续性溶血性 (SLE) 意味著与十二指肠肠胃多的集持续性局限和十二指肠屏障受损有关，从而随之而来许多不同的肠胃无关的免疫嗜睡。酵母菌移往到引流呼吸道和甲状腺可随之而来芳基烃肽 (AhR) 系统的激活、I 标准型抑制 (IFN) 无关基因的表达增高以及自身促体的显现出。早期十二指肠定植构成 B 细胞核托，并且有助于菌种；也可作种的抵消和对涉及免疫性胃癌分子结构的生命体自身促原的酵母菌直向同源可作的敏感持续性。暴露出于酵母菌直系同源可作可以引发自身促体（例如胺基酸核蛋白 Ro60）的显现出。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

供参考：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-击溃天然 Wnt 抑制作用剂来可用性化疗

Wnt 路径内皮细胞间接地是目前用于骨质疏松症的合成代谢物疗法的目标。2018 年的学术研究探究了更多关于内源持续性控制 Wnt 无关路径内皮细胞的的资讯，最主要天然 Wnt 抑制作用机制和在此之后合成代谢物路径渠道，可以用来克服当前化疗显现出的挑战。

不可或缺重大突破：

内源持续性 Wnt 抑制作用剂在骨中的的下调，这意味著是促硬化蛋白疗法的合成代谢物作用的平台期状况，也意味著是促 Dickkopf 无关蛋白 1 疗法的有限药用价值的状况 1-2

Wnt1 路径渠道意味著是一种在此之后低密度脂蛋白肽无关蛋白 5 (LRP5) 单独的合成代谢物间接地 3

现在认为鞘氨醇和-1-胺类是催化作用因子，现在意味著是促能吸收化疗的抗肿瘤 4

针对经典 Wnt 路径内皮细胞的疗法显现出的挑战有很多：针对低密度脂蛋白肽无关蛋白 5 (LRP5) 抑制的 Wnt 路径转导 (Wnt/LRP5 路径转导) 的促硬化剂化疗的初始剂量虽然是合成代谢物的，但则会引发天然 Wnt 抑制作用剂的下调，并在后续相同剂量的化疗中的被放大。随着间隔时间的消退，这种下调抑制作用了化疗的合成代谢物作用，随之而来「化疗平台」。2018 年确定了包含 Wnt 路径转导和鞘氨醇和-1-胺类路径间接地在内的合成（或半合成）路径间接地。这些间接地是否受到天然 Wnt 抑制作用剂下调的受限制尚不吻合。击溃 Wnt 抑制作用剂下调的其他分析方法是阻断多种抑制作用剂或引入无化疗期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

供参考：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-选择持续性 JAK 抑制作用剂早期的到来

Janus 趋化因子（JAK）抑制作用剂（jakinibs）通过大量细胞核因子靶向下游路径内皮细胞，可有效化疗免疫性持续性性疾病和风湿持续性性疾病。现在仍然研发不止在此之后 JAK 抑制作用剂，可以选择持续性抑制作用生物体 JAK 细胞核间接地，拥有更窄细胞核因子谱，但这些抑制作用剂与现有药可作比起如何？

不可或缺重大突破：

Filgotinib 是一种 JAK1 选择持续性抑制作用剂，在银屑病足部炎的化疗中的微小，且没有意想不到的安全持续性问题 1

酮类类促炎药无效的强直持续性脊柱炎病患者采用 Filgotinib 微小 2

2 个 III 期临床试验证明了选择持续性 JAK1-upadacitinib 在 RA 中的的有效持续性 3-4

供参考：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇